Hypoxieforschung

Die zelluläre Anpassung an einen Sauerstoffmangel erfolgt durch eine Stabilisierung und Aktivierung des Transkriptionsfaktors Hypoxieinduzierbarer Faktor (HIF). Die Prolyl-4-Hydroxylase (PHD) Enzyme hydroxylieren die α-Untereinheit von HIF an zwei kritischen Prolinen (P402 und P564). Diese Reaktion ist direkt abhängig von der Sauerstoff-Substratkonzentration. Eine HIF-Hydroxylierung hat eine pVHL-abhängige Ubiquitinierung und raschen Abbau des HIF-1α Proteins zur Folge. Unter hypoxischen Bedingungen wird die Hydroxylierung aufgrund des Substratmangels verhindert, HIF-1α bleibt damit stabil, kann mit der HIF-1β Untereinheit heterodimerisieren und nach nukleärer Translokation und Rekrutierung von Ko-Faktoren eine Sauerstoff-abhängige Genexpression einleiten. Funktionell werden durch HIF-Zielgene zellphysiologische Funktionen wie Erythropoiese, Glykolyse, Angiogenese etc. beeinflusst, um die Zellhomöostase unter den hypoxischen Bedingungen aufrecht zu erhalten. Die PHD Enzyme sind potentielle Kandidatenmoleküle für die Modulation der zellulären Anpassung an Hypoxie. Daher ist ein Ziel die weitere Aufklärung ihrer Organ und Isoform-spezifischen Funktion, Gebrauch von Ko-Faktoren sowie Konsequenzen ihrer Inhibition.

Aktin ist eines der am höchsten konservierten eukaryotischen Proteine und ein zentraler Bestandteil des Zytoskeletts. Es ist an einer Vielzahl von Zellfunktionen beteiligt, darunter Zellzytokinese, Membrandynamik und Zellmotilität. Zudem liefert die dynamische Modulation des Aktinzytoskeletts, beispielsweise über den Transkriptionsfaktor „Serum Response Factor (SRF)“ und seinem Ko-Faktor MRTF („Myocardin-Related Transcription Factor“), Signale zur Veränderung der Genexpression. Hypoxische Bedingungen beeinflussen die Aktindynamik und alle davon abhängigen Prozesse, wobei die beteiligten Signalwege komplex und bisher nur teilweise bekannt sind. Eine bessere Aufklärung der Hypoxie-bedingten Veränderungen der zytoskelettalen Regulation könnte daher zu einem besseren Verständnis vieler pathologischer Prozesse, wie z.B. Zellmigration und Fibrosebildung im ischämischen Gewebe, führen.

Herzinsuffizienz ist weltweit eine der häufigsten Ursachen für Morbidität und Mortalität. Auf Zellebene reagiert das verletzte Herz mit komplexen und stereotypen Umbauprozessen in Kardiomyozyten sowie in den sogenannten Nicht-Kardiomyozyten (Fibroblasten, Endothelzellen, Immunzellen usw.). Auffallende Veränderungen in diesen Zellen sind Redox-abhängige Modifikationen an regulatorischen Proteinen. Ein Ungleichgewicht in der Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies und einem dadurch veränderten „Redoxzustand“ ist an vielen kardialen Stressreaktionen beteiligt, die an der Entwicklung von Herzinsuffizienz beteiligt sind. Im Rahmen unserer Projekte entwickeln wir technische Werkzeuge zur Quantifizierung von Redoxveränderungen in Kardiomyozyten und Nicht-Kardiomyozyten sowie deren Folgen für die Funktion auf Zell- und Organebene.